Παρίσι, Γαλλία
H μονοθεραπεία με alirocumab πετυχαίνει τριπλάσια μείωση της LDL («κακής») χοληστερόλης σε σύγκριση με την εζετιμίμπη, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ, ODYSSEY MONO.
Το alirocumab είναι ένα υπό έρευνα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει και αναστέλλει το ένζυμο PCSK9 χορηγούμενο υποδορίως. Με την αναστολή του PCSK9, καθοριστικού παράγοντα των επιπέδων LDL χοληστερόλης που κυκλοφορούν στο αίμα, το alirocumab, σύμφωνα με προκλινικές μελέτες, αυξάνει τον αριθμό των ελεύθερων υποδοχέων LDL στα ηπατοκύτταρα, με αποτέλεσμα τη μείωση της LDL χοληστερόλης.
Το PCSK9 είναι γνωστό ότι συμβάλλει στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης που κυκλοφορεί στο αίμα, καθώς δεσμεύεται στους υποδοχείς LDL οδηγώντας στην αποδόμησή τους, ώστε λιγότεροι να παραμένουν διαθέσιμοι στα ηπατοκύτταρα για την αφαίρεση της LDL χοληστερόλης από το αίμα. Επιπλέον, οι καθιερωμένες θεραπείες μείωσης των επιπέδων LDL χοληστερόλης, όπως οι στατίνες, στην ουσία διεγείρουν την παραγωγή του PCSK9, γεγονός που περιορίζει τη δική τους ικανότητα να μειώνουν την LDL χοληστερόλη. Η αναστολή της PCSK9 διαδρομής αποτελεί επομένως ένα δυνητικά πρωτότυπο μηχανισμό μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης LDL.
Η ODYSSEY MONO αποτελεί την πρώτη μελέτη που ανακοινώνει δεδομένα από το σύνολο των 12 κλινικών μελετών Φάσης 3 που έχουν ξεκινήσει μέχρι στιγμής και αποτελούν μέρος του κλινικού προγράμματος ODYSSEY, το οποίο συμπεριλαμβάνει πάνω από 23.000 ασθενείς.
Η ODYSSEY MONO (N=103) ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη παράλληλων ομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του alirocumab διάρκεια χορηγησης 24 εβδομάδων σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία που διέτρεχαν μέτριο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Οι ασθενείς της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν μονοθεραπεία είτε εζετιμίμπης 10 mg, μίας εναλλακτικής της θεραπείας με στατίνες , είτε alirocumab. Το alirocumab χορηγούνταν αρχικά στη χαμηλή δοσολογία των 75 mg, άπαξ κάθε δύο εβδομάδες, και τιτλοποιούνταν προς τα πάνω την 12η εβδομάδα στα 150 mg, εφόσον η μέτρηση των επιπέδων LDL κατά την 8η εβδομάδα ξεπερνούσε τον προκαθορισμένο στόχο των 70 mg/dL. Η πλειοψηφία των ασθενών της μελέτης που λάμβαναν alirocumab παρέμειναν στη λήψη της αρχικής χαμηλής δοσολογίας του alirocumab, καθώς πέτυχαν επίπεδα LDL χοληστερόλης κάτω από τον στόχο των 70 mg/dL κατά την 8η εβδομάδα. Το alirocumab χορηγούνταν υποδορίως από τον ίδιο τον ασθενή με μία συσκευή έγχυσης μιας χρήσης του 1 milliliter (mL).
Αναλυτικά αποτελέσματα από τη μελέτη ODYSSEY MONO θα παρουσιαστούν σε επερχόμενο ιατρικό συνέδριο το 2014.
Οι κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ ODYSSEY έχουν σχεδιαστεί για τη δημιουργία διαφορετικών επιλογών, ώστε να καλύπτονται οι ανάγκες διαφορετικών πληθυσμών ασθενών. Πέρα από την επιλογή της τιτλοποίησης προς τα πάνω που διερευνήθηκε σε αυτή την κλινική μελέτη, όπου οι ασθενείς λάμβαναν μία δοσολογία alirocumab των 75 mg, άπαξ κάθε δύο εβδομάδες, και τιτλοποιούνταν προς τα πάνω στη δοσολογία των 150 mg κάθε δύο εβδομάδες μόνο εφόσον δεν κατόρθωναν να πετύχουν τον προκαθορισμένο στόχο επιπέδων LDL χοληστερόλης οι υπόλοιπες κλινικές μελέτες ODYSSEY διερευνούν επίσης την επιλογή της εξαρχής χορήγησης στους ασθενείς του δοσολογικού σχήματος των 150 mg, άπαξ κάθε δύο εβδομάδες (για ασθενείς που έχουν ανάγκη μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων LDL), καθώς και σχημάτων που αξιολογούν τη χορήγηση δοσολογίας alirocumab μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες.
Η εισαγωγή ασθενών έχει ολοκληρωθεί για το σύνολο των μελετών ODYSSEY, με εξαίρεση την μελέτη ODYSSEY CHOICE I και τη μελέτη ODYSSEY OUTCOMES.
Η μέση μείωση των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C χοληστερόλη) από την έναρξη της μελέτης έως την 24η εβδομάδα, που αποτελεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης, ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη alirocumab σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με εζετιμίμπη (47,2% έναντι 15,6%, p<0,0001). Στην κλινική δοκιμή, στην οποία πραγματοποιούνταν αύξηση δοσολογίας (τιτλοποίηση προς τα πάνω) για ασθενείς που δεν πέτυχαν τα επιθυμητά επίπεδα LDL χοληστερόλης των 70 mg/dL, η πλειοψηφία των ασθενών παρέμειναν στην αρχική χαμηλή δοσολογία alirocumab των 75 mg.
Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανιζόμενες κατά την διάρκεια της θεραπείας ανέρχεται σε 78,4% στην ομάδα που λάμβανε εζετιμίμπη και 69,2% στην ομάδα του alirocumab. Οι πιο συχνή κατηγορία ανεπιθύμητων ενέργειων ήταν λοιμώξεις (39,2% με εζετιμίμπη έναντι 42,3% με alirocumab), και περιλάμβαναν ρινοφαρυγγίτιδα, γρίπη και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Αντιδράσεις στην θεση ενεσης εμφανίστηκαν σε λιγότερο από 2% των ασθενών και στις δύο ομάδες. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζομενες με τους μύες εμφανιστηκαν σε 3,9% των ασθενών που λάμβαναν εζετιμίμπη και 3,8% των ασθενών που λάμβαναν alirocumab.
Το alirocumab είναι ένα υπό έρευνα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει και αναστέλλει το ένζυμο PCSK9 χορηγούμενο υποδορίως. Με την αναστολή του PCSK9, καθοριστικού παράγοντα των επιπέδων LDL χοληστερόλης που κυκλοφορούν στο αίμα, το alirocumab, σύμφωνα με προκλινικές μελέτες, αυξάνει τον αριθμό των ελεύθερων υποδοχέων LDL στα ηπατοκύτταρα, με αποτέλεσμα τη μείωση της LDL χοληστερόλης.
Το PCSK9 είναι γνωστό ότι συμβάλλει στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης που κυκλοφορεί στο αίμα, καθώς δεσμεύεται στους υποδοχείς LDL οδηγώντας στην αποδόμησή τους, ώστε λιγότεροι να παραμένουν διαθέσιμοι στα ηπατοκύτταρα για την αφαίρεση της LDL χοληστερόλης από το αίμα. Επιπλέον, οι καθιερωμένες θεραπείες μείωσης των επιπέδων LDL χοληστερόλης, όπως οι στατίνες, στην ουσία διεγείρουν την παραγωγή του PCSK9, γεγονός που περιορίζει τη δική τους ικανότητα να μειώνουν την LDL χοληστερόλη. Η αναστολή της PCSK9 διαδρομής αποτελεί επομένως ένα δυνητικά πρωτότυπο μηχανισμό μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης LDL.
Η ODYSSEY MONO αποτελεί την πρώτη μελέτη που ανακοινώνει δεδομένα από το σύνολο των 12 κλινικών μελετών Φάσης 3 που έχουν ξεκινήσει μέχρι στιγμής και αποτελούν μέρος του κλινικού προγράμματος ODYSSEY, το οποίο συμπεριλαμβάνει πάνω από 23.000 ασθενείς.
Η ODYSSEY MONO (N=103) ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη παράλληλων ομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του alirocumab διάρκεια χορηγησης 24 εβδομάδων σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία που διέτρεχαν μέτριο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Οι ασθενείς της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν μονοθεραπεία είτε εζετιμίμπης 10 mg, μίας εναλλακτικής της θεραπείας με στατίνες , είτε alirocumab. Το alirocumab χορηγούνταν αρχικά στη χαμηλή δοσολογία των 75 mg, άπαξ κάθε δύο εβδομάδες, και τιτλοποιούνταν προς τα πάνω την 12η εβδομάδα στα 150 mg, εφόσον η μέτρηση των επιπέδων LDL κατά την 8η εβδομάδα ξεπερνούσε τον προκαθορισμένο στόχο των 70 mg/dL. Η πλειοψηφία των ασθενών της μελέτης που λάμβαναν alirocumab παρέμειναν στη λήψη της αρχικής χαμηλής δοσολογίας του alirocumab, καθώς πέτυχαν επίπεδα LDL χοληστερόλης κάτω από τον στόχο των 70 mg/dL κατά την 8η εβδομάδα. Το alirocumab χορηγούνταν υποδορίως από τον ίδιο τον ασθενή με μία συσκευή έγχυσης μιας χρήσης του 1 milliliter (mL).
Αναλυτικά αποτελέσματα από τη μελέτη ODYSSEY MONO θα παρουσιαστούν σε επερχόμενο ιατρικό συνέδριο το 2014.
Οι κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ ODYSSEY έχουν σχεδιαστεί για τη δημιουργία διαφορετικών επιλογών, ώστε να καλύπτονται οι ανάγκες διαφορετικών πληθυσμών ασθενών. Πέρα από την επιλογή της τιτλοποίησης προς τα πάνω που διερευνήθηκε σε αυτή την κλινική μελέτη, όπου οι ασθενείς λάμβαναν μία δοσολογία alirocumab των 75 mg, άπαξ κάθε δύο εβδομάδες, και τιτλοποιούνταν προς τα πάνω στη δοσολογία των 150 mg κάθε δύο εβδομάδες μόνο εφόσον δεν κατόρθωναν να πετύχουν τον προκαθορισμένο στόχο επιπέδων LDL χοληστερόλης οι υπόλοιπες κλινικές μελέτες ODYSSEY διερευνούν επίσης την επιλογή της εξαρχής χορήγησης στους ασθενείς του δοσολογικού σχήματος των 150 mg, άπαξ κάθε δύο εβδομάδες (για ασθενείς που έχουν ανάγκη μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων LDL), καθώς και σχημάτων που αξιολογούν τη χορήγηση δοσολογίας alirocumab μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες.
Η εισαγωγή ασθενών έχει ολοκληρωθεί για το σύνολο των μελετών ODYSSEY, με εξαίρεση την μελέτη ODYSSEY CHOICE I και τη μελέτη ODYSSEY OUTCOMES.
Η μέση μείωση των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C χοληστερόλη) από την έναρξη της μελέτης έως την 24η εβδομάδα, που αποτελεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης, ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη alirocumab σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για θεραπεία με εζετιμίμπη (47,2% έναντι 15,6%, p<0,0001). Στην κλινική δοκιμή, στην οποία πραγματοποιούνταν αύξηση δοσολογίας (τιτλοποίηση προς τα πάνω) για ασθενείς που δεν πέτυχαν τα επιθυμητά επίπεδα LDL χοληστερόλης των 70 mg/dL, η πλειοψηφία των ασθενών παρέμειναν στην αρχική χαμηλή δοσολογία alirocumab των 75 mg.
Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανιζόμενες κατά την διάρκεια της θεραπείας ανέρχεται σε 78,4% στην ομάδα που λάμβανε εζετιμίμπη και 69,2% στην ομάδα του alirocumab. Οι πιο συχνή κατηγορία ανεπιθύμητων ενέργειων ήταν λοιμώξεις (39,2% με εζετιμίμπη έναντι 42,3% με alirocumab), και περιλάμβαναν ρινοφαρυγγίτιδα, γρίπη και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Αντιδράσεις στην θεση ενεσης εμφανίστηκαν σε λιγότερο από 2% των ασθενών και στις δύο ομάδες. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζομενες με τους μύες εμφανιστηκαν σε 3,9% των ασθενών που λάμβαναν εζετιμίμπη και 3,8% των ασθενών που λάμβαναν alirocumab.
health.in.gr
.jpg)
Δεν υπάρχουν σχόλια: